闲话少叙直入主题,今天的文章大家绝对都能看懂,简单一句话,对于软组织肉瘤的患者,TP53的突变状态,可以作为潜在的,判断使用帕唑帕尼是否能够取得疗效的指标,注意我的限定是潜在的。

软组织肉瘤(STS)包括来自中胚层的六七十种稀有肿瘤。尽管只占每年诊断所有新成人恶性肿瘤的1%。但由于缺乏行之有效的内科治疗手段,造成肉瘤患者预后并不乐观,手术被认为是唯一一种根治的手段。

包括很多国内肉瘤方面的专家,也对目前肉瘤的内科治疗进展表示悲观,认为治疗的难度太大,效果最好的临床试验,无非也就延长几个月的PFS,十分令人沮丧而且由于肉瘤分型复杂,突变异质性强,所以在近四十年的时间里,FDA只批准了帕唑帕尼适用于软组织肉瘤,原本奥拉单抗曾被认为是40年来首针对软组织肉瘤的新药。但由于无法确认疗效被全球退市。

帕唑帕尼疗效和不良反应率

帕唑帕尼。国内叫培唑帕尼(pazopanib),是一种抗血管生产靶向药,由于是唯一一个FDA批准适应症的药,所以对肉瘤患者有很大可能会尝试,所以预测是否能够有效很关键,帕唑帕尼有效率中位OS为11. 7月,36%的患者PFS超过6个月,34%的患者总生存期超过18个月,中位随访时间达到2. 3年,不良反应主要是疲劳(65%)、腹泻(59%)、恶心(56%)、体重减轻(48%)、高血压(42%)、食欲下降(40%)、发色改变(39%)等。

TP53在肉瘤的突变率和作用

提起TP53大名鼎鼎,是最著名的抑癌基因,是肉瘤中突变率最高的基因,是一种多功能的肿瘤抑制基因,与细胞周期阻滞和凋亡有关,密切参与新血管形成过程,TP53突变可预测临床对VEGF / VEGFR抑制剂的敏感性,TP53改变可能是抗血管生成剂治疗的现成生物标志物

治疗过程和评估

通过对70例不同类型肉瘤患者使用帕唑帕尼和舒尼替尼两组抗血管生成靶向药,来分析TP53的突变和野生组,是否受血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂的影响,及使用药物后的无进展生存期(PFS),

在该分析中,我们的所有患者中没CR。最佳缓解是部分缓解,11名中有10名稳定,按TP53突变状态进行分层时,发现突变的患者倾向于更有利地应答(45%比16%,P = 0.096)。PFS中位数显着延长(P分别为 3.5个月和2.0个月),支持了TP53突变患者更可能对抗血管药物更有效

试验发现的结论意见:

1、携带TP53患者对帕唑帕尼等VEGF药物具有更好的反应率和PFS

试验最后的证据表明,具有TP53突变的肉瘤患者,对比TP53野生型(WT)患者,对以帕唑帕尼为代表的抗血管生成靶向药,有更好的反应率和更长的无进展生存期。在临床前研究中,也证实野生型p53通过转录抑制细胞系中血管内皮生长因子(VEGF)的表达来抑制血管生成。因此,功能丧失的p53突变细胞产生的VEGF明显更多。

2、低中级组织学和正常血红蛋白使用药物预后更好

通过分析发现对于36%的长期幸存者,低中级组织学和正常血红蛋白对于长期预后是有利的,病且,其中12名患者对帕唑帕尼的持续反应超过2年,这些患者倾向于年轻,女性且组织学水平低的特点

3、抗血管靶向药物与HDAC抑制剂联合对TP53突变组更有效

越来越多的临床证据表明TP53发生突变的患者,可预测对帕唑帕尼等抗血管类药物的反应,不仅如此,来自安德森癌症中心的研究表明,与TP53 野生肿瘤相比,在TP53突变体中,VEGFR抑制与组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制相结合似乎更有效(即抗血管生成药物联合表观遗传药物伏立诺他)。基于这些令人信服的初步数据,我们相信TP53功能丧失是晚期肉瘤患者对帕唑帕尼应答的预测指标。

4、具有TP53突变的平滑肌肉瘤患者对帕唑帕尼响应更积极

在所有肉瘤亚型中,平滑肌肉瘤患者,尤其是具有TP53突变的平滑肌肉瘤患者,对帕唑帕尼响应更积极,具有更长的PFS,且明显高于其他组织学。分析认为,可能与该亚型组中具有更高的TP53突变率有关。根据COSMIC数据库,有24%的LMS在TP53中有突变,使其成为该组织学中最常见的突变。

5、TP53突变的肿瘤对阿霉素的敏感性较低

通过对结果的分析,还发现TP53突变状态还可以预测对阿霉素的反应,阿霉素是一种用于治疗晚期STS的常见细胞毒性化学疗法,阿霉素的作用机制可能高度依赖于功能性p53,它可以阻止G1至S期。这表明具有TP53突变的肿瘤对阿霉素的敏感性较低。因此,我们预测p53 野生型肿瘤对阿霉素的反应更好,而突变的TP53则对阿霉素无效。

总而言之,试验的结果和其他研究都支持,携带TP53突变的肉瘤患者,相对于野生型TP53患者,明显对帕唑帕尼等抗血管生成药物具有更好的疗效表现。但是,由于分析的回顾性限制观察结果的有效性。而且样本量也较少,若想进一步确诊,将来应进行更大的相关研究以确认。

肿瘤患者具有TP53突变收益于抗血管生成靶向治疗

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