在人体中,每2000个骨髓细胞中只有一个是造血干细胞(HSC),但是HSC是人类每天制造100亿个血细胞的来源。在一项新的研究中,来自西班牙巴塞罗那科学技术学院等研究机构的研究人员发现表观遗传调节因子Phf19对HSC分化至关重要,如果缺乏它,血液组织就会失衡,相当于自然地出现衰老。相关研究结果近期发表在Science Advances期刊上,论文标题为“The Polycomb-associated factor PHF19 controls hematopoietic stem cell state and differentiation”。

Science子刊:揭示蛋白Phf19控制造血干细胞维持和分化机制

长期缺乏Phf19会导致造血功能异常,图片来自Science Advances, 2020, doi:10.1126/sciadv.abb2745。

血液是由不同的特化细胞(白细胞、红细胞、血小板等类型)组成的复杂组织,它们发挥着运输氧气和营养物、维持体温或调节免疫系统等各种基本功能。所有的血细胞都是由储存在骨髓中的前体细胞---HSC---产生的。

血液疾病影响着全球大部分人口。每四个人中就有一个人患有贫血,每10万人中就有17人患有血友病,在全世界发现的100个肿瘤中就有2.5个是白血病。所有这些异常都是由于血细胞功能失常或血液组织组成失衡造成的。

维持血液组织平衡是复杂的,这是因为每个细胞的寿命不同。白细胞的寿命为5到20天,而红细胞的寿命为120天。在面对伤口或出血等威胁时,为了更新这些类型的细胞,通常保持休眠状态的HSC开始分裂并产生特化细胞,以维持血液组织的平衡。

从HSC到特化细胞的转变过程是由表观遗传调节因子---决定在每个时刻和每个细胞组织中表达哪些基因的蛋白---调控的。为此,由论文通讯作者Luciano Di Croce领导的一个研究小组对Phf19基因进行了研究,该基因是一个庞大的表观遗传调节因子群体的一部分。

论文共同第一作者Arantxa Gutiérrez解释说,“骨髓细胞不断分裂,对放疗或化疗等环境因素非常敏感。由于HSC的可塑性,任何影响这些细胞基因表达的变化,包括表观遗传调节因子,都会对血液平衡产生重大影响。”

在这项新的研究中,这些作者描述了表观遗传调节因子Phf19在维持HSC中的作用。他们对小鼠进行了基因改造,在不影响其正常寿命的情况下去除Phf19基因。在这个基因不存在的情形下,小鼠基因组中含有负责HSC分化的基因的区域更加紧凑,而且这些基因没有表达。因此,HSC仍然处于静止状态,没有太多地分化成特化细胞。

这些作者发现,在正常情况下,小鼠的生命是健康的,但在某些情况下,如接受移植或老化,难以产生特化细胞,这就影响了血液组织的正常功能。长期来看,缺乏Phf19的动物会积累与白血病早期阶段相适应的血液组成紊乱。

Di Croce解释说,“迄今为止所做的绝大部分研究都将Pfh19作为其中一部分的一个多蛋白复合物的所有生化功能去掉了。我们采取了一种更微妙的方法,通过消除单个基因,让我们发现它在MHC的调控中发挥着意想不到的作用。”

Di Croce说,“在此之前,无论是在小鼠还是在人类中,人们都已知道衰老会调节PHF19蛋白和它所在的这个蛋白复合物中的其他蛋白的数量和活性。”但是,人们在此之前,并不知道PHF19控制HSC激活以开始产生特化细胞。

根据论文共同第一作者Pedro Vizán的说法,“研究干细胞调节遗传信息以产生特化细胞的过程,对于理解细胞如何获得多能性和增殖能力---这也是形成肿瘤的关键特征---至关重要。缺乏Phf19会增加血液成分紊乱的可能性。这就是为什么我们正在研究它可能在肿瘤前体形成中发挥的作用,或者它是否会成为抗癌治疗的靶点。”

参考资料:

1.Pedro Vizán et al. The Polycomb-associated factor PHF19 controls hematopoietic stem cell state and differentiation. Science Advances, 2020, doi:10.1126/sciadv.abb2745.

2.Epigenetics key to daily production of 10 billion blood cells without mistakes https://medicalxpress.com/news/2020-08-epigenetics-key-daily-production-billion.html

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