近年来,肿瘤靶向微生物已成为肿瘤特异性药物递送载体或治疗剂,例如卡介苗杆菌、厌氧菌、溶瘤病毒等。由于实体瘤内的低氧、免疫抑制和独特的生化微环境,这些细菌可以选择性地定植在肿瘤组织中。

据了解,某些类型的细菌可以将近红外(NIR)吸收剂递送到肿瘤中以进行光热消融。然而,在不添加其他治疗剂或纳米颗粒的情况下,单独使用细菌的光疗或光免疫疗法目前还无法实现。

8月14日,《Science Advances》发布的一项研究报告突破瓶颈,提出了一种完全使用细菌进行的光免疫疗法。来自苏州大学的一支研究团队发现,减毒沙门氏菌经静脉注射后,会在各种类型的实体瘤中增殖,其引起的炎症会通过破坏肿瘤血管来触发被感染肿瘤中的血栓形成,因而有利于肿瘤的有效消融。此外,细菌触发的光热疗法还可以诱导有效的抗肿瘤免疫反应。

Science子刊发文:静脉注射这种细菌能让肿瘤形成血栓

DOI: 10.1126/sciadv.aba3546

具体而言,研究人员首先要确定减毒沙门氏菌在小鼠体内的分布位置。他们发现,注射后的72小时,细菌已逐渐从主要器官(如心脏、肝脏、脾脏、肾脏和肺脏)中清除。与之形成鲜明对比的是,肿瘤中的菌落形成单位(CFU)随时间呈指数增长。此外,研究人员在跟踪了这种细菌在小鼠正常器官中的长期行为后发现,30天后小鼠器官中几乎未发现任何细菌感染。

接下来,研究人员需要确定这种减毒沙门氏菌的安全性。血液学检查的结果表明:减毒沙门氏菌引发的急性炎症对小鼠而言是可耐受的,并且其在一周内就能恢复而无慢性毒性。

Science子刊发文:静脉注射这种细菌能让肿瘤形成血栓

静脉注射后荷瘤小鼠和健康小鼠的细菌定植

以上结果表明,减毒沙门氏菌在以测试剂量注射后将以高生物安全性特异性地蓄积在肿瘤中。

确定安全性后,研究人员接着考察了减毒沙门氏菌对于肿瘤的作用。他们发现,在注射细菌的小鼠肿瘤切片中观察到了明显的血管溶解和血栓形成。此外,注射细菌后,肿瘤部位的血红蛋白含量明显增加。这些结果表明,减毒沙门氏菌在肿瘤内的定植可以通过破坏肿瘤血管来触发肿瘤特异性血栓形成。而且这种作用会导致强烈的肿瘤特异性近红外吸收,从而实现对肿瘤的有效光热消融。

Science子刊发文:静脉注射这种细菌能让肿瘤形成血栓

细菌触发的肿瘤光热消融

最后,研究人员考察了细菌触发的光热疗法消融小鼠肿瘤后的免疫反应。他们发现,这些细菌可以充当免疫刺激剂,从而增强由光热疗法消融肿瘤后产生的肿瘤相关抗原触发的全身性抗肿瘤免疫应答。

Science子刊发文:静脉注射这种细菌能让肿瘤形成血栓

细菌诱导的光热免疫疗法

此外,在抗CTLA-4检查点阻断疗法的帮助下,基于细菌的光热疗法可以有效抑制远处肿瘤的生长和自发性肿瘤转移,同时提供长期的免疫记忆效应,从而保护小鼠免受再发的肿瘤的侵害。

研究人员强调,减毒鼠伤寒沙门氏菌的这些作用将使其成为癌症联合治疗中一种有前途的生物制剂。更令人兴奋的是,减毒鼠伤寒沙门氏菌已经在临床上进行了测试,因此这种基于细菌的治疗方法很容易进行临床转化。

参考资料:

[1] DOI: 10.1126/sciadv.aba3546

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